Diskussionen om hvorvidt det monoklonale antistof Ocrelizumab (også kaldet Ocrevus) skal anbefales til behandling af Sklerose er i fuld gang. Det påstås at Rituximab måske også kan anvendes off-label til dette. Men hvad er forskellen? Det kigger jeg på her.

Medicinrådet skal endnu engang tage stilling til hvorvidt det dyre lægemiddel Ocrelizumab skal anbefales til behandling af sklerose. Tidligere har de afvist at det skal anvendes til samtlige patienter med progressiv sklerose, men denne gang skal de vurdere om det kan anvendes til en undergruppe af patienter. 

På det seneste møde i Medicinrådet den 12. december, tog konkluderede Medicinrådet at behandling med Ocrelizumab til patienter under 45 år har en lille klinisk merværdi sammenlignet med placebo. Det er planen at de den 30. januar 2019 vil tage stilling til om det derfor skal anbefales til standardbehandling. 

Hvad er en “lille klinisk merværdi”?

Det giver jo altid mening ved anvendelse af ny medicin at diskutere hvor meget nytte behandlingen vil give – både i forhold til prisen på behandlingen, men også i forhold til risikoen for bivirkninger.

Betegnelsen “lille klinisk merværdi” stammer fra den oprindelige vurdering af Ocrelizumab mod primær progressiv multipel sklerose. Producenten Roche har i et høringssvar ikke protesteret mod denne betegnelse i høringssvaret. Definitionen på “lille klinisk merværdi” er at behandling med lægemidlet giver en moderat forbedring, fx. reduktion i ikke-alvorlige sygdomssymptomer eller fravær af bivirkninger. 

Amgros der forhandler prisen på vegne af hospitalerne har vurderet at der er et rimeligt forhold mellem den kliniske merværdi og de meromkostninger der er forbundet med behandling med Ocrelizumab. 

Foreløbige data fra fase III-studiet ORATORIO, tyder da også på at behovet for kørestol forsinkes med syv år. Det er da også en effekt der er værd at tage med. I studiet har forskere fulgt 732 patienter med primær progressiv multipel sklerose, hvor alvdelen fik Ocrelizumab og halvdelen placebo. 

Hvad er Rituximab?

Rituximab, der også kaldes for Mabthera, Ritemvia eller Rixathon, er et monoklonalt CD20 antistof der bl.a. anvendes mod follikulære lymfomer, diffust storcellet B-cellelymfom, kronisk lymfatisk leukæmi, reumatoid artritis og granulomatose.

Lægemidlet er altså et såkaldt monoklonal antistof der er rettet mod CD20 – et overfladeantigen på B-lymfocytter. Når lægemidlet binder til dette, inducerer det til celledød. Dette sker via to mekanismer – en komplementafhængig cytotoxicitet og en antistofafhængig cellemedieret cytotoxicitet. 

Monoklonale antistoffer fremstilles ved rekombinant DNA-teknologi. Antistofferne er Y-formede, som det kan ses på billedet nedenunder. Den øverste del kalder man for Fc domænet, mens den nederste del kaldes for Fab-domænet. Rituximab ender på endelsen -ximab og det betyder at det er et såkaldt kimærisk antistof, hvor Fc domænet er fremstillet udfra mus og Fab domænet er humaniseret, dvs. med menneskelige egenskaber. 

Der er selvfølgelig nogle udfordringer ved behandlingen med Rituximab. For det første kan der komme en mus-antistof-reaktion, når man anvender Rituximab, fordi ca. 35% består af mus. For det andet kan behandling med Rituximab også føre til resistens, især på grund af den komplementafhængige mekanisme. 

Hvad er Ocrelizumab?

Ocrelizumab, der også kaldes Ocrevus, er ligesom Rituximab også et monoklonalt antistof rettet mod CD20.  Ligesom ved Rituximab fører binding af lægemidlet til B-celledød. Fidussen er at dette selektivt giver en immunsuppression, der så giver en effekt på multipel sklerose (MS). 

Ocrelizumab er altså et monoklonalt antistof ligesom Rituximab og rettet mod det samme CD20 antigen. Det har endelsen -zumab og det betyder at en større del af Fc domænet også er humaniseret. Hvor ca. 65% af antistoffet i Rituximab har menneskelige egenskaber, så er det over 90% ved Ocrelizumab. 

Udover at Ocrelizumab altså er mere humant end Rituximab, så er det også rettet mod et andet site på CD20. De to lægemidler er altså ikke rettet mod samme site, men fører begge til B-celledød. Deres aktivitet er heller ikke helt den samme, idet den antistofafhængige mekanisme er ca. 2-5 gange mere aktiv, mens den komplementafhængige mekanisme er ca. 3-5 gange lavere. 

I forhold til udfordringerne ved Rituximab, imødekommer Ocrelizumab – i hvert fald teoretisk – nogle af disse. Blandt andet består en større del af antistoffet af menneskelignende egenskaber, hvilket betyder at risikoen for en mus-antistof-reaktion er væsentlig mindre. For det andet virker Ocrelizumab i højere grad via den antistofafhængige mekanisme, og mindre ved den komplementafhængige mekanisme, hvilket betyder at risikoen for udvikling af resistens er mindre. Teoretisk set skulle bivirkninger altså være færre ved Ocrelizumab. 

Kan Rituximab bruges mod sklerose?

Flere steder er det påstået at Ocrelizumab groft sagt blot er en re-markedsføring af Rituximab. Selvom de virker ved to forskellige sites og har en smule forskellige egenskaber, virker begge mod samme CD20 antistof og fører til samme reaktion. Rituximab er ikke godkendt til behandling af multipel sklerose, så hvis det skal anvendes her, skal lægerne udskrive det off-label. Dette mener nogen at lægerne skal gøre konsekvent, og at Medicinrådet skal tage stilling til dette.

Både Rituximab og Ocrelizumab er markedsført af Roche – for Rituximabs vedkommende under navnet Mabthera og for Ocrelizumab under navnet Ocrevus. Patentet på Rituximab er netop udløbet i 2018, hvorfor det for det lægemiddel er mulighed for kopiproducenter at fremstille det (såkaldte biosimulære lægemidler). Dette er ikke mulig for Ocrelizumab, da det lige er kommet på markedet.

Ifølge Medicinpriser.dk, så kan Rituximab pt. fås for ned til ca. 1800 kroner pr. enhed, mens Ocrelizumab koster ca. 57.000 kroner. Behandling med Ocrelizumab kræver infusion af 1200 mg Ocrelizumab pr. år, og derfor vil det pr. patient koste ca. 228.000 kroner pr. patient pr. år. Med andre ord vil behandling med Ocrelizumab være væsentlig dyrere end med Rituximab, såfremt man ligeså godt kunne vælge Rituximab. 

I nogle lande har Rituximab faktisk været anvendt off-label mod multipel sklerose, herunder i Sverige. Hvorvidt man så ligeså godt kan anvende Rituximab i stedet for Ocrelizumab, må et studie vise. Et studie hvor man med lodtrækningsforsøg lader halvdelen af patienter få Rituximab og halvdelen Ocrelizumab, og så ser man på forskellen i effekt og bivirkninger. 

Der findes nogle studier, der forsøger at sammenligne effekten og bivirkninger mellem de to præparater, og det bliver spændende at se disse resultater. Hvis der kommer tilstrækkelig dokumentation for Rituximabs effekt på Primær Progressiv Multipel Sklerose, kunne det være oplagt for en af producenterne at søge markedsføringstilladelse for dette. Nogle fagfolk mener dog ikke at der er tilstrækkelig evidens for en egentlig effekt endnu

Er Ocrelizumab sikker?

Udover diskussionen om hvorvidt vi ligeså godt kunne anvende Rituximab i stedet for det meget dyrere Ocrelizumab, er der også en diskussion over hvilke bivirkninger Ocrelizumab har. Teoretisk set skulle behandling med Ocrelizumab jo give færre bivirkninger og mindre risiko for resistensudvikling. 

De mest hyppige bivirkninger ved Ocrelizumab er milde infusionsbivirkninger og luftvejsinfektioner. En af de ting der dog har bekymret, er at der i et fase 3 forsøg blev set flere deltagere der udviklede kræft, når de blev behandlet med Ocrelizumab sammenlignet med placebo. Dette betyder at man kan ikke udelukke en mindre risiko for at udvikle kræft, når man bliver behandlet med Ocrelizumab. Langtidsstudier vil vise om der er en reel risiko. 

Her er fordelen ved Rituximab jo, at det lægemiddel har været på markedet længere, og vi kender derfor i højere grad langtidsbivirkningerne. 

Diskussionen om Ocrelizumab vil fortsætte. Det samme vil diskussionen om hvorvidt vi ligeså godt kan anvende Rituximab formentlig også gøre. I hvert fald er det forventet at vi den 30. januar 2019 ved mere om hvorvidt Medicinrådet vil anbefale at anvende Ocrelizumab mod en begrænset gruppe patienter med sklerose, på trods af en “lille klinisk merværdi”. 

Published by Andreas Andersen

Yngre læge der arbejder med Geriatri og Akutmedicin

Leave a comment

Skriv en kommentar